Моделирование дифференциального влияния аллелей гена CYP2C9 на метаболизм лозартана

Артериальная гипертензия – мультифакторное заболевание, характеризующееся повышенным систолическим и/или диастолическим давлением. Эта патология свойственна примерно одному миллиарду человек по всему миру. Также артериальная гипертензия считается основным фактором развития различных сердечно-сосудистых заболеваний, которые являются основной причиной смерти населения и от которых погибает примерно 17 миллионов человек ежегодно. Для контроля этого заболевания используют различные антигипертензивные препараты, одним из которых является лозартан. Он относится к классу селективных блокаторов AT1-рецепторов ангиотензина II. Лозартан в основном метаболизируется в печени с помощью фермента CYP2C9, принадлежащего к суперсемейству цитохромов P450, до фармакологически активного метаболита – карбоксилозартана (E-3174). Ген CYP2C9 обладает высокой полиморфностью: аннотировано множество однонуклеотидных полиморфизмов этого гена, приводящих к заметной вариабельности каталитической активности соответствующего фермента по отношению к его субстратам. В данной работе проводится математическое моделирование метаболизма перорально принятого лозартана до E-3174 с учетом комбинаций наиболее распространенных аллелей CYP2C9: CYP2C9*1, CYP2C9*2 и CYP2C9*3. Было показано, что в зависимости от генотипа по CYP2C9 фармакокинетика лозартана и его метаболита существенно различалась, что подтверждается экспериментальными данными. Значительно меньше метаболита образовывалось у пациентов, являющихся носителями аллеля CYP2C9*3, в то время как наличие аллеля CYP2C9*2 не настолько сильно изменяло фармакокинетику лозартана по сравнению с генотипом дикого типа. Моделирование проводилось в программном комплексе BioUML. Разработанная модель способна с хорошей точностью предсказывать фармакокинетику лозартана для пациентов с различными аллельными вариантами гена CYP2C9, что является важным для персонализации лекарственной терапии артериальной гипертензии.